Nel 1891 Walter Heap per primo trasferì con successo embrioni di coniglio in altra specie. Come spesso succede, si fece tesoro delle esperienze in campo veterinario. nel 1944 quindi ha origine la preistoria della FIVET umana allorquando pionieristicamente due biologi, Rock e Menkin, mettendo degli spermatozoi a contatto con centinaia di ovociti umani ottennero 4 embrioni apparentemente normali.

La ricerca progredì barcollando nella penombra fino alla fine degli anni '60.
Nel '69 Edwards in Inghilterra effettuando fecondazioni in vitro ottenne degli embrioni umani non più occasionalmente ma in maniera riproducibile.
Ciò fu possibile perchè si comprese che in vitro, come in vivo, i gameti utilizzati devono aver raggiunto un giusto grado di maturazione (ovociti) o di capacitazione (spermatozoi) perchè possa avvenire la fecondazione. Si è potuto quindi standardizzare la metodica.
Si intuì rapidamente che inducendo una superovulazione si aumentavano le possibilità di successo. Così nel '76 Steptoe ed Edwards ottennero la prima gravidanza da FIV ma sfortunatamente fu ectopica e quindi abbandonarono questo protocollo adducendo la causa dell'esito negativo all'ambiente sfavorevole creato da farmaci utilizzati.
Lavorando quindi su cicli naturali nel 1978 nacque Luise Brown, una splendida bambina perfettamente sana.
Da allora il settore della fecondazione assistita ebbe uno sviluppo esplosivo e numerose equipe nel mondo si lanciarono con entusiasmo ad applicare le nuove tecniche realizzando, a tutt'oggi, la nascita di oltre 100.000 bambini.

INDICAZIONI E LIMITI

Inizialmente la FIVET fu realizzata perchè si potesse bypassare, brillantemente, l'ostruzione tubarica bilaterale.
In seguito altre indicazioni si aggiunsero cosicché oggi sono candidate alla FIVET le coppie infertili per altri fattori pelvici (quali l'endometriosi o importanti sindromi aderenziali), per disordini immunologici non risolvibili con terapia medica, per fattore maschile non trattabile con tecniche di fecondazione assistita più semplici (oligoasteno-teratospermia di media o severa gravità), nonché quelle per causa idiopatica. Si può utilizzare il seme del donatore qualora sussista l'indicazione.

INDUZIONE DELL'OVULAZIONE

E' possibile utilizzare dei cicli naturali per applicare la FIVET. Si tratta, in verità, di esplicite richieste delle coppie che non desiderano sottoporsi al trattamento farmacologico. In tal caso si effettua uno stretto monitoraggio ecografico ed ormonale ed è comunque preferibile "pilotare l'ovulazione" per poter programmare il prelievo dell'ovocita in accordo con le esigenze tecniche del laboratorio di supporto.
Attualmente però è preferibile indurre farmacologicamente una superovulazione, ossia una crescita follicolare controllata, allo scopo di recuperare un maggior numero di ovociti maturi.
Preventivamente la coppia si sottoporrà agli esami di routine previsti quali lo spermiogramma, un esame obiettivo e ultrasonografico ginecologico, esami del sangue per l'identificazione di alcune malattie infettive (epatite B e C, HIV...) e altre indagini preconcezionali, la ricerca di alcune importanti infezioni genitali che spesso sono asintomatiche (Chlamydia, mycoplasmi...).
Nel corso degli anni sono stati standardizzati alcuni schemi terapeutici che differiscono nei fondamenti teorici e che sono applicati con dosaggi personalizzati.
Tra i farmaci che stimolano la crescita follicolare i più usati sono l'FSH altamente purificato o meglio il ricombinante, l'HMG, l'eventuale combinazione dei due, il citrato di clomifene da solo o in combinazione con FSH o HMG.
E' preferibile indurre una stimolazione ovulare in un clima di "desensibilizzazione ipofisaria" (down-regulation) ossia in una situazione in cui le ovaie sono, per così dire, "sganciate" dal controllo ormonale generale e in particolare dall'ipofisi.
A questo scopo sono utilizzati alcuni farmaci analoghi del GnRH disponibili in commercio in vari preparati: spray o iniettabili sottocute per le formulazioni pronte a dosaggio quotidiano oppure in somministrazione intramuscolare per le preparazioni a deposito della durata di circa 1 mese.

I protocolli terapeutici maggiormente utilizzati sono detti corto, ultracorto e lungo in funzione del tipo e della posologia dell'analogo GnRH utilizzato (vedi schema).
La strategia terapeutica migliore verrà scelta in base ad una serie di considerazioni quali l'età della paziente, l'eventuale presenza di un ovaio micropolicistico e la risposta della paziente a precedenti cicli di stimolazione ovarica.

POLICISTOSI OVARICA (PCO)

L'associazione di ovaie aumentate di volume sclerocistiche con amenorrea (ossia ritardi mestruali >3 mesi) infertilità e irsutismo (ossia aumento della peluria per eccesso di ormoni maschili), fu descritta da Stein e Leventhal nel 1935.
Successivamente, è stato evidente come un ovaio micropolicistico può essere presente in una donna non irsuta che ha un ciclo mestruale regolare.
Recentemente, utilizzando ultrasuoni (ecografia) ad alta risoluzione, si è potuto diagnosticare una PCO in oltre il 50% delle pazienti con oligo o amenorrea (ritmo mestruale superiore a 36 giorni o 3 mesi) e una prevalenza nella popolazione normale di circa il 20%.
Diversa è la condizione delle ovaie multicistiche, che si hanno normalmente durante la pubertà e sono associate con recupero di peso senza relazione con l'amenorrea.
La policistosi ovarica non è sinonimo di infertilità, tuttavia dopo sei mesi di rapporti mirati con ovulazione spontanea o indotta sarà opportuno indagare sulla presenza di eventuali altre cause di sterilità.
E' opportuno ricordare che nella PCO possono essere presenti complessi disturbi endocrini e metabolici come l'iperprolattinemia, iperandrogenismo, obesità, iperinsulinismo e resistenza all'insulina.

Nei programmi di fecondazione assistita, con la stimolazione di un ovaio policistico spesso si ottiene uno sviluppo follicolare multiplo, associato a livelli molto alti di estrogeni circolanti. Solo in alcuni casi ne consegue una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), alla quale le pazienti con PCO sono particolarmente predisposte.
Vi è solo un esiguo gruppo di pazienti con PCO che rispondono meno delle altre all'induzione dell'ovulazione ("poor-responders").

IL RECUPERO OVOCITARIO

Un monitoraggio ecografico ed ormonale assiduo permetterà, di volta in volta, l'adeguamento della terapia. Allorquando il follicolo dominante raggiunge il diametro di mm 18, si somministra l'hCG (10.000 UI) per completare la maturazione degli ovociti. Raramente si decide di non prescrivere l'hCG, in particolare nei casi in cui si sospetta il rischio di iperstimolazione ovarica; mediamente dopo 34-36 ore dall'hCG si effettua il pick-up ovocitario.
La paziente si presenta preferibilmente a digiuno. Previa anestesia locale paracervicale con ad esempio carbocaina 3% ed eventualmente una lieve sedazione generale, ad esempio con profanololo. Si procede all'agoaspirazione dei fluidi follicolari per via transvaginale sotto guida ecografica per la durata di circa 20-30 minuti. In tal modo la metodica risulta indolore quasi nella totalità dei casi. Appena raccolto, il liquido follicolare è consegnato al biologo, nell'adiacente laboratorio, che provvede al recupero ovocitario con l'ausilio dello stereomicroscopio, in condizioni di assoluta sterilità.
Successivamente, il marito è invitato a produrre, per masturbazione, un campione di liquido seminale. Dopo un breve periodo di osservazione 1 o 2 ore), la coppia può tornare al proprio domicilio o alle proprie attività lavorative osservando la paziente un moderato riposo.

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